Prusové byli slovanský národ, který žil mezi ústím řeky Visly a Němenu. Již od konce 10. století existovaly snahy tento národ pokřtít, ale byly dlouho bezúspěšné. Prusové učení misionářů odmítali, a tak zde sv. Vojtěch v roce 997 i Bruno z Querfurtu v roce 1009 nalezli svou smrt. Poláci a východní Pomořané proti Prusům vedli bezúspěšná křížová tažení. A tak mazovský vévoda proti Prusům, kteří ohrožovali jeho území, pozval řád německých rytířů ( později jen Řád ). Řád si nechal císařem udělit do vlastnictví všechna území, které dobude. Mazovský vévoda jim navíc v roce 1230 přenechává oblast Chelmska. Papež vyzývá dominikány, aby vyhlásili ve střední Evropě křížovou výpravu. Řád postupně proniká do pruského vnitrozemí, kde válčí za cenu obrovských ztrát.

Na břehu Visly byl Řádem vystavěn hrad Toruň. V podhradí se postupně usazovali němečtí osadníci. Řád jim určil práva a povinnosti – tzn. službu v armádě, ale i právo na vlastní pozemky.

Řád byl zpočátku zcela odkázán na pomoc křižáckých oddílů, ty sice za čas odtáhli, ale někteří bojovníci se stali členy Řádu nebo se natrvalo v Prusku usídlili.

Roku 1240 byla obsazena polovina Pruska, místní obyvatelé byli často násilím nuceni k víře. Tím pádem se rozšířila nespokojenost. Když v roce 1242 utrpěl Řád porážku od Alexandra Něvského na Čudském jezeře, vypuklo první všeobecné povstání Prusů, ke kterým se přidal vévoda Svantopolk. Prusové dobyli téměř celé území, které předtím Řád obsadil. Po uzavření míru se Svantopolk musel spojit s Řádem proti Prusům, a kromě toho povolil Řádu volný obchod v přístavu Gdaňsk. V roce 1249 však vypuklo povstání nové, které mělo stejné následky jako předchozí. Nové křížové výpravy donutily Prusy uznat svrchovanost řádu a přijmout křesťanství. Řád se také snažil dobýt Sambii, která byla známá svými nalezišti jantaru. Sambové se usilovně bránili, ale nakonec podlehli roku 1254 přesile vojsk Řádu a Přemysla Otakara II. V té době bylo na počest českého krále založeno město Královec. Jenže povstání nekončila, roku 1259 se totiž vzbouřili Žmudové, i ti však skončili poraženi. Řádu se podařilo Prusy plně ovládnout až ke konci 13. století.

Na začátku 14. století získal Řád od Braniborska Pomořany na východ od řeky Visly. Ve 14 století měl Řád ještě problémy s Litevci, kteří ještě žili jako pohané. Tento problém však skončil v roce 1386 kdy se litevský kníže Jagiełło stal polským králem. Litva byla podle názoru Řádu stále ještě pohanská, tak probíhaly další boje. Ty byly ukončeny v roce 1410, kdy byl Řád poražen spojeneckým vojskem v bitvě u Grunvaldu.

Města, která byla Řádem vybudována, dostávala lűbecká obchodní privilegia. Zvláště významným městem byla v tehdejší době Klajpeda, která byla vystavěna obchodníky z Lűbecku. Nezanedbatelný význam měl také Královec, který se později stal rovněž hanzovním městem.